上海有机所等在sp3 C-H键精准转化研究中取得进展

中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室刘国生课题组发展了复杂烯烃的烯丙位碳氢键精准（包括高位点、高对映体选择性）氰化反应，并与香港科技大学林振阳课题组合作，通过实验和理论计算相结合，揭示了金属调控氮自由基选择性攫氢的新机制。该工作于10月24日在《自然》（Nature）期刊在线发表。刘国生课题组博士生李家园是论文的第一作者，上海有机所为第一单位。

碳氢键活化是有机化学的圣杯，而基于碳氢键活化的有机分子精准转化则是圣杯中的明珠，一直备受合成化学家的关注。自由基的氢原子转移（Hydrogen atom transfer, HAT）策略是实现碳氢键官能团化一种有效的途径，得到广泛的研究。然而，为了实现有机分子的精准转化，有两个非常关键的科学问题亟待解决：（1）如何实现有机分子中碳氢键的自由基选择性攫氢？以往研究是基于有机分子中具有显著差异的碳氢键来进行的，而结构相似的碳氢键很难实现选择性攫氢；（2）如何控制攫氢后的碳自由基的不对称转化？由于自由基的高活性，其不对称转化的控制非常困难；正是这两个科学问题如两座大山一般的存在，导致有机化合物碳氢键的精准转化鲜见报道。只有突破上述两个科学问题，才有望实现碳氢键的精准官能团化。

为了探索碳氢键的精准转化，刘国生课题组开展了研究。在2016年，他们与美国威斯康欣大学教授Stahl合作，首次提出了铜催化自由基接力的新概念，实现了苄位C-H键的不对称氰化反应，揭示了手性的两价铜氰物种可以有效地捕捉苄位自由基，以非常高效、高对映体选择地得到手性腈类化合物，从而实现了从简单石油化工产品到药物分子前体的直接转化（Science 2016, 353, 1014）；这不仅回答了上述的第二个科学问题，也为第一个科学问题的研究奠定了坚实的基础。

烯丙位碳氢键与苄位碳氢键的键能相近（BDE：~ 83 和 ~85 kcal/mol），都属于活性的碳氢键范畴，因此实现烯丙位碳氢键的不对称氰化反应是可预期的。然而由于烯烃分子常含有多个烯丙位的氢原子，同时生物活性分子（天然产物、药物等）中也往往存在多个烯烃；因此，多个烯丙位碳氢键的存在导致自由基攫氢的选择性问题；同时形成的烯丙基自由基在后续反应中还存在区域、立体和对映体选择性等问题，使得反应变得异常复杂。为了探索烯丙位碳氢键的选择性攫氢问题，刘国生课题组与林振阳课题组合作，首次发现金属铜物种可以与含磺酰胺的氮自由基发生配位（Cu-bound N-centered radical, Cu-NCR），由此来调节氮自由基的攫氢能力和选择性，实现了高位点选择性的烯丙位碳氢键的攫氢反应（site-specific HAT）；并从理论计算角度阐述了金属调控氮自由基选择性攫氢的新机制。这一发现为后期研究碳氢键的选择性转化提供了全新的思路。更令人欣喜的是，自由基攫氢所得的烯丙位自由基也可以被体系中的手性铜氰物种所捕捉，同样以高区域、高对映体选择性得到单一的手性氰化产物，从而实现了复杂烯烃分子的精准转化。非常重要的是，该反应体系不仅具有非常宽广的底物普适性和官能团兼容性，而且还适用于复杂药物分子的后期精准修饰，为新药的研发以及药物分子的改造提供新的途径。该研究是刘国生课题组在他们前期苄位碳氢键不对称氰化研究基础上的又一突破。

该工作得到科技部、国家自然科学基金委、中科院、上海市科委、上海有机所和金属有机国家重点实验室等的基金资助。

图：烯丙位碳氢键的精准转化